Oldenburg - Von einem Durchbruch für die Medizin und die Biochemie ist die Rede. Wissenschaftler sprechen von einem Schritt, der die Biologie verändern werde. Prof. Dr. Karl-Wilhelm Koch von der Carl von Ossietzky Universität-Oldenburg äußert sich im Gespräch mit unserer Redaktion über diesen Schritt und was er bedeutet.
Angeblich ist es dem Programm für Künstlichen Intelligenz AlphaFold gelungen, das Problem der Proteinfaltung zu lösen. Warum wird an Proteinen geforscht?
Prof. Karl-Wilhelm KochProteine sind wichtige Werkzeuge, die in unseren Zellen und den Zellen von anderen Organismen alle wichtigen Aufgaben übernehmen, um die Funktion des Organismus zu gewährleisten.
Es ist von einem Durchbruch die Rede. Worin besteht dieser Durchbruch?
KochProteine haben eine gewisse Raumstruktur und diese Raumstruktur ist wichtig für die Funktion der Proteine. Proteine sind sehr komplexe Gebilde und bestehen mitunter aus mehreren hundert Aminosäuren. Um die richtige Raumstruktur zu entschlüsseln braucht man bisher sehr aufwendige Methoden wie die Röntgenkristallografie, oder auch Kernresonanzspektroskopie – Methoden, die nicht in jedem Labor zur Verfügung stehen. Deswegen war es immer von großem Interesse, solche Methoden zu entwickeln, die allgemeiner einsetzbar sind. Die computergestützten Modellierungen und Rechnungen bieten da einen Weg. Anscheinend hat AlphaFold einen wesentlichen Durchbruch erreicht. Also eine Vorhersage von Proteinstrukturen, die sich im Wesentlichen mit dem decken, was auch mit anderen Methoden bestimmt wird.
Warum ist es so wichtig die Proteinfaltung simulieren zu können?
KochDie Faltung – also die dreidimensionale Struktur eines Proteins – ist es, an der sich zeigt, was die eigentliche funktionelle Struktur eines Proteins ist. Und genau das ist das, was man wissen möchte. Außerdem ist die Faltung das, was die Raumstruktur bestimmt. Und es gibt für ein Protein sehr viele mögliche Raumstrukturen. In einer funktionierenden Zelle, wo Proteine hergestellt werden, kann eine korrekte Faltung in weniger als einer Sekunde passieren. Wollte man alle möglichen Faltungen, selbst mit Einschränkungen von Kombinationsmöglichkeiten, systematisch durchtesten, bräuchte man hundert Milliarden Jahre für ein Protein mittlerer Größe.
Medizin und Biowissenschaften sollen erheblich von diesem Durchbruch profitieren können. Inwiefern? Was erwarten uns mitunter für Entwicklungen?
KochKrankheitsbilder beruhen sehr häufig auf Mutationen im Erbgut. Bestimmte Proteine tragen dann diese Mutation und sind in ihrer Funktion beeinträchtigt. Ein Beispiel aus meinem eigenen Forschungsgebiet: Es gibt in den Fotorezeptorzellen, also in den Seh-Zellen unserer Netzhaut, sehr viele Proteine. Wenn eines dieser Proteine einen falschen Baustein enthält, kann schon das dazu führen, dass betroffene Patienten erblinden. In den tausenden von Proteinen, die in einer Zelle aktiv sind, reicht es manchmal aus, wenn bei einem dieser Proteine ein einziger Baustein in einer Kette von z. B. 300 Bausteinen ausgetauscht ist. Dies kann Krankheiten verursachen und, um im Beispiel zu bleiben, das Sehvermögen stark einschränken und bis zur Erblindung führen. Da liegen also Beeinträchtigungen in der Raumstruktur eines Proteins vor. Wenn man so etwas am PC modellieren oder simulieren könnte, hätte man sehr präzise Einsichten, wie zum Beispiel der Krankheitsverlauf auf zellulärer Ebene stattfindet, weil wichtige Funktionen gestört sind.
Also versteht man besser was vor sich geht…
KochJa, man versteht zelluläre Abläufe besser aus der Struktur-Perspektive heraus. Eine fehlerhafte Proteinstruktur kann eine Fehlfunktion in der Zelle zur Folge haben. Und das gleiche gilt generell für die Biowissenschaften und die Biotechnologie, wo es beispielsweise darum geht, Medikamente herzustellen, die an bestimmte Proteine binden und deren Funktion beeinflussen sollen. Hierfür ist die Kenntnis über die Raumstruktur des anvisierten Proteins extrem wichtig, da sich so passgenau Moleküle maßschneidern lassen. Moleküle, um virale Infektionen zu stoppen, indem diese gezielt an virale Proteine andocken und diese dabei unschädlich machen, wäre ein Beispiel. Im Vorfeld könnte man über computergestützte Modellierungen sehen: Wenn ich die Raumstruktur des Proteins habe, wo kann ich einen Wirkstoff anbinden? Welche Auswirkungen hat das auf die Raumstruktur?
Gibt es noch andere Bereiche in denen neue Entwicklungen wahrscheinlich sind?
KochEs gibt etwa den Bereich der Materialforschung, in der Proteine in der Katalyse eingesetzt werden können. Proteine müssten gezielt auf größere Stabilität hin entwickelt werden, um bei chemischen Katalyseprozessen eingesetzt zu werden. Eine weitere Anwendung wäre in der Oberflächenchemie in Kombination mit der bioanalytischen Sensorik möglich. Hier denke ich an Modifikationen von Oberflächen für sensorische Aufgaben – da könnte ich mir vorstellen, dass es Anwendungsbereiche sind, die sehr davon profitieren könnten, wenn präzise Strukturvorhersagen möglich sind.
Das war bisher sehr abstrakt. Geht es konkreter?
KochNehmen wir z. B. ein Protein, das in einer Zelle ein Stoffwechselprodukt erkennt, außerhalb der Zelle, auf einer Oberfläche, aber sehr schnell seine Funktion verliert, weil es nicht mehr die korrekte Faltung hat und denaturiert wie das Eiweiß im Frühstücksei, das ich am Sonntagmorgen koche. Eine gezielte Strukturveränderung für eine bessere Stabilität in einer „unnatürlichen“ Umgebung könnte vorher am Protein simuliert werden. Ein weiteres Beispiel wäre die Umweltanalytik – wenn sie die Konzentration bestimmter Giftstoffe in der Luft, im Wasser oder im Boden analysieren möchten, dann lassen sich vielleicht Proteine gezielt am Computer planen, die aufgrund ihrer Bindungseigenschaften das Vorhandensein dieser Stoffe anzeigen können. Natürlich gibt es solche Ansätze schon, ich sehe hier eher die Erweiterung auf passgenauere Analysemethoden.
Welche Herausforderungen gilt es zu meistern, bevor sich dieser Durchbruch auf dem Markt oder gar in unserer Alltagswelt niederschlägt?
KochIn einer Zelle kommen Proteine nicht isoliert vor, sondern sie gehen Wechselwirkungen mit anderen Proteinen oder Molekülen in Zellen ein. Zudem gibt es häufig sehr große Proteinkomplexe. Es gibt Proteinkomplexe in einer Zelle, die aus 50 und mehr einzelnen Einheiten bestehen. Nun sind große Proteinkomplexe häufig wichtige Funktionsträger in den Zellen. Das in dieser Präzision zu modellieren ist immer noch eine Herausforderung. Dazu kommt, dass in einer Zelle die Konzentrationen von Proteinen eine Rolle spielt – die ist nicht immer gleich und kann kurzfristig erhöht und dann wieder abgebaut werden. Man muss sich vorstellen, in vielen Zellen gibt es 10 000 bis 20 000 unterschiedliche Proteine, die gleichzeitig irgendwas machen.
Und wenn man auf das einzelne Protein schaut?
KochEs gibt bei manchen Proteinen mehrere Faltungen. Das ist dann der Fall, wenn ein Protein zwar richtig gefaltet ist, sich aber in einem nicht-aktiven Zustand befindet. Das heißt, es wird erst in der Zelle über einen biologischen Prozess aktiviert und dann kann es eine leicht andere Raumstruktur einnehmen. Das sind manchmal nur sehr kleine Unterschiede, die aber wesentlich sind, um die Funktion des Proteins zu gewährleisten.
Wie nahe – also zeitlich – sind mögliche neuen Entwicklungen?
KochIch habe eine Grafik vor mir liegen, die zeigt, dass die Strukturvorhersagen innerhalb des Wettbewerbs, an dem auch AlphaFold teilnimmt (das alle zwei Jahre stattfindende Gemeinschaftsexperiment CASP – Critical Assessment of Structure Prediction; Anm. d. Autors), zwischen 2006 und 2016 bei einer Übereinstimmung von 40 Prozent lagen. 2018 kam AlphaFold dazu und die haben dann plötzlich eine Übereinstimmung von ca. 60 Prozent erreicht. Jetzt liegen sie nahe 90 Prozent. Da geht die Kurve also exponentiell nach oben. Wir wissen, dass die Entwicklung aufseiten der Algorithmen extrem schnell sein kann. Entscheidend ist, ob die Codierungen der Algorithmen veröffentlicht werden. Am Ende des Jahrzehnts kann es durchaus sein, dass wir bisher wenig erforschte, unbekannte Proteine schneller und besser verstehen lernen, da die hierzu nötigen effizienten Werkzeuge jetzt entwickelt werden.
